Medisinske tester kan gi feil svar, angitt ved testens spesifisitet og sensitivitet

Medisinske tester er ikke alltid nøyaktige. Testen kan komme tilbake med feil svar. Testens evne til å teste friske og syke personer riktig er angitt som testens spesifisitet og sensitivitet.

Tester har ofte angitt tall for spesifisitet og sensitivitet. Disse sier noe om testens nøyaktiget – altså sjansen for at testresultatet er feil.

Denne posten er fritt etter et innlegg av Lars Reinertsen, på hans facebook. Innlegget var så bra, og jeg fikk lov å kopiere det. Sjekk også bloggen hans, primært om IT og matematikk. Og statistikk, som vi skal se.

La oss anta en infeksjonstest. Testens spesifisitet er testens evne til å korrekt diagnostisere de som faktisk ikke er smittet. Spesifisiteten angir såleds risikoen for falsk positiv – det vil si testen kommer tilbake positiv selv om pasienten egentlig ikke er smittet. Testens sensitivitet er testens evne til å korrekt diagnostisere de som faktisk er smittet. Testens sensitivitet angir risikoen for falsk negativ – det vil si testen kommer tilbake negativ, selv om pasienten egentlig er positiv.

Jeg har lært om testers sensitivitet “the hard way”. Eksempelvis parasitt tester. Disse er kronisk upålitelige. Jeg vet jeg har hatt, og fortsatt har, parasitter. Fordi jeg kan se de med det blåtte øyet når de kommer ut av meg i avføringen. Dette er dokumentert med bilder, endel av dem publisert på denne bloggen. Døm selv! Jeg har testet for parasitter hos Balderklinikken (en gang) og fastlegen (flere ganger). Og testen kommer negativ tilbake hver gang. Parasitt tester har derfor en lav prosentvis sensitivitet. Det er høy risiko for at en smittet person vil motta en negativ test. Noen parasitt tester analyseres ved at en lab medarbeider ser på en avføringsprøve i mikroskopet, på jakt etter parasitter eller egg. Når de ikke finner parasitter hos en smittet person, vil jeg anta de heller ikke finner det hos en frisk person, og at spesifisiteten derfor er høy. Risikoen for at en frisk person får en positiv test er sannsynligvis lav.

La oss ta et annet aktuelt tilfelle – en corona test. La oss anta at testens spesifisitet er 90%. Og at sensitiviteten også er 90%. Anta vi går ut på gaten og tester tilfeldige mennesker for infeksjon med coronaviruset covid-2.

Vi ønsker å anslå sannsynligheten for at en person som tester positivt, faktisk er smittet. Vi har følgende hendelser:

  • A = er smittet med corona
  • B = avgir positiv test

P(A) er sannsynligheten for at en person er smittet med corona. I den generelle befolkningen anslår vi P(A)=0,01. Vi anslår altså at 1 av 100 personer faktisk er smittet. Dermed, P(not A)=0,99.

P(B|A) er sannsynligheten for B, dersom vi vet at A er oppfylt. Altså sannsynligheten for positiv test dersom personen faktisk er smittet.

  • P(B|A) = 0,90 (følger av testens sensitivtet)
  • P(not B | not A) = 0,9 (følger av testens spesifisitet)

Fra dette følger det:

  • P(B | not A) = 0,1
  • P(not B | A) = 0,1

Vi ønsker å finne P(A|B). Sjansen for at en person faktisk er smittet dersom testen kommer tilbake positiv.

Diagram som illustrerer testens spesifisitet.
B-området illustrerer testens spesifisitet.

Man kan se fra tegningen ovenfor, arealbetraktning:

(1) P(B) = P(B|A)*P(A) + P(B|notA)*P(notA)

Bayes teorem: P(x|y) = P(y|x) * P(x) / P(y). Dette gir:

(2) P(A|B) = P(B|A) * P(A) / P(B)

Setter (1) inn i (2):

(3) P(A|B) = P(B|A) * P(A) / ( P(B|A)*P(A) + P(B|notA)*P(notA) )

Setter inn tall:

P(A|B) = 0,9 * 0,01 / (0,9 * 0,01 + 0,1 * 0,99) = 0,009 / (0,009 + 0,099) = 0,083333 = 8,3 %

Altså: dersom en tilfeldig person tester positivt for Corona er det bare 8,3% sannsynlighet for at vedkommende faktisk har viruset. Med andre ord stor sjanse for falsk positiv.

For de fleste er det ikke umiddelbart intuitivt at personen har så liten risiko for å være smittet når testen er positiv. Den fundamentale årsaken til dette er at i utvalget vi tester er det så få som har det, og så mange som ikke har det. Testens spesifisitet, altså evnen til å ikke gi falsk positiv, blir derfor veldig viktig. Hvis det ikke er bra spesifisitet vil det bli mange falske positiver rett og slett fordi det er så mange kandidater for dette.

En falsk negativ er når en smittet person tester negativt. Hvis du tester negativt i dette scenariet er det veldig liten sjanse for at resultatet er feil. For å få en falsk negativ må to ting skje: 1) Personen som testes må faktisk ha viruset. 2) Testen må være dårlig. Begge deler har lav sannsynlighet.

Mange land tester bare pasienter på sykehuset som har typiske corona symptomer. P(A) er annerledes og regnestykket endres. Tester man positivt da er det større sjanse enn 8,3% for at man er smittet.

Hvordan håndterer man denne testunøyaktigheten? Gjør gjentatte tester av de som tester positivt.

  • Ha en gruppe tilfeldige mennesker (folk på gaten e.l.). Disse har 1% sjanse for å ha viruset. Test dem.
  • Alle de positive går inn i et telt, telt1. Disse har 8,3% sjanse for å ha viruset (8,3% av dem har viruset). Test de igjen. Alle de positive går inn i telt2.
  • Bruk likning (3), men nå er P(A)=0,083 (og ikke 0,01) og P(notA) er 0,916. Vi finner at i telt2 er det 45% sjanse for å ha viruset. Test de igjen. Alle de positive går inn i telt3.
  • I telt3 er det 88% sjanse for å ha viruset. Hvis disse pålegges hjemmekarantene i 14 dager er det ikke så mange som må sitte hjemme uten at det var nødvendig.

Vi ser at i dette scenariet blir det bedre nøyaktighet når vi gjør gjentatte tester.

Bildet øverst i posten av Venn diagram av Bayes teorem er lovlig lånt fra https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/5/5b/Venn_diagram_describing_Bayes%27_law.png

Norge-Sverige i corona 2

Antall registrerte smittede i et land, slik registreringen gjøres, er helt avhengig av antall tester som gjennomføres. Dersom man skal kunne sammenlikne antall tilfeller i de forskjellige landene må man ta hensyn til antallet testede.

For en ukes tid siden skrev jeg en blogpost rundt årsaken til at smittetall og dødstall er så forskjellige i Norge og Sverige. Der antok jeg at antall tester i forhold til innbyggertall var omtrent det samme i de to landene. Denne antakelsen stemmer ikke. Antall registrerte smittede i et land er helt avhengig av antall gjennomførte tester. Dette glemmer ofte norske aviser. Jeg har laget et excel ark der jeg tar hensyn til dette i beregningen. Input til excelarket er fra worldometer og folkehelseinstituttet i Sverige og Norge.

  • Sweden Coronavirus Cases: 22,082. Deaths: 2,669. Recovered: 1,005. Aktive smittetilfeller blir: 22082 – 2669 – 1005 = 18408
  • Norway Coronavirus Cases: 7,809 Deaths: 211 Recovered: 32. Aktive smittetilfeller blir: 7809 – 211 -32 = 7566
  • Sweden population: 10 089 288
  • Norway population: 5 414 513
  • Sverige antall tester: 119 200.
  • Norge antall tester: 172 586
Beregning av antall dødsfall per 100 000 corona smittetilfeller, Norge og Sverige
Beregning av antall dødsfall per 100 000 corona smittetilfeller, Norge og Sverige

Fra Excel arket ovenfor ser vi at coronasmittede svensker dør lettere enn coronasmittede nordmenn. De dør 1,7 ganger lettere. Dersom 100 000 svensker er corona smittet, dør 143 av dem. Av 100 000 coronasmittede nordmenn dør færre, 86. Jeg tror dette kan forklares med at Sverige har hatt mer utbrudd på eldresenter, der folk dør mye lettere.

Vaksiner og smittespredning

I disse corona tider har vi lært at man kan være smittet uten å ha symptomer, men fortsatt kunne smitte andre. En vaksine simulerer en infeksjon og det er mistanke om at den vaksinerte kan ende opp som en smittespreder av sykdommen det ble vaksinert mot.

Korona er et virus som smitter gjennom dråper i luft. Når disse innhaleres av en annen person fester de seg til innsiden av svelget. Her kan de oppholde seg i en ukes tid. I denne perioden er det ikke sikkert pasienten har symptomer, og pasienten kan være uvitende om at han/hun er smittet og kan smitte andre. Når pasienten hoster kan det komme med virus i dråpene, som igjen kan smitte en annen person ved innhalering (Drosten).

Senere i sykdomsforløpet går viruset ned i lungene. Kroppen begynner å utvikle naturlig immunitet med en gang viruset er i halsen. Så det er en stor fordel at denne delen av sykdomsforløpet varer lenge fordi da har pasienten rukket å utvikle immunitet før viruset kommer ned i lungene og sykdommen potensielt kan bli farlig.

Mary Mallon, også kalt tyfus-Mary, jobbet som kokk i USA på begynnelsen av 1900 tallet. Hun var smittet med tyfus men hadde av en eller annen grunn ingen symptomer. Men hun var en smittekilde for andre. Hun jobbet i velstående familier. Når hun kom i staben tok det ikke lang tid før det oppsto en tyfus epidemi i husholdet, ofte med dødsfall. Etter noen år og 100-talls smittede ble sammenhengen funnet ut. Avføringen hennes var full av tyfus bakterier. Dette indikerte bakterier i gallblæren. Hun ble satt i isolat på en øy i over 20 år, til sin død. Galleblæren ble undersøkt etter hennes død og den var som antatt full av tyfus bakterier.

Så litt om vaksiner. En vaksine fungerer ved at personen tilføres bakterier eller virus, i svekket form, fra sykdommen det skal vaksineres mot. Dette kan føre til at en nylig vaksinert person blir en smittekilde. I 2013 hadde man et utbrudd av kikhoste (whooping cough, pertussis) i USA. En av teoriene til hvorfor dette oppsto er at nylig vaksinerte personer ble smittekilder (altså på grunn av vaksinen) og begynte å smitte uvaksinerte personer. Jeg hørte om dette idag da jeg så på Truth about vaccines, episode 3, med Ty Bollinger. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model.

Kikihoste er en kronisk hostesykdom som spedbarn får vaksine mot. Den gis i en trippelvaksine, DPT (difteri, kikhoste, stivkrampe – diphtheria, pertussis, and tetanus), når barnet er 3 måneder, 5 måneder og 12 måneder. Og deretter i 2. klasse og 10. klasse. Det er grunn til ettertanke at man ukritisk benytter trippelvaksiner med aluminium. Og på så små barn. En innvending mot trippelvaksiner er at 3 slike sykdommer oppstår aldri naturlig samtidig. Når de gis i samme vaksine er det nettopp det som skjer. Immunsystemet må utvikle antistoffer mot 3 sykdommer samtidig. Noe det ikke er designet for.

Barbare Loe Fisher og Harris Coulter har skrevet boken “A shot in the dark” om vaksineskader som følge av dette.

I UK, Nederland og Frankrike bruker man DTP vaksinen – difteri, stivkrampe, polio. I Nederland bruker man DKTP vaksinen – difteri, kikhoste (kinkhoest på nederlandsk), stivkrampe, polio.

Corona og Christian Drosten

Corona viruset (sars-cov-2) som gir sykdommen COVID19 (corona virus disease 2019) smitter lett. Nye smitte tilfeller blir fort smittekilder men det tar ofte lengre tid før de får symptomer og forstår at de er smittet. Tyskland har fått en ny superstjerne, Christian Drosden. Han er ekspert på virus sykdommer.

For en måned siden var ingen innlagt i Norge og det var ingen døde. Første smittetilfelle i Norge var 26. februar 2020. Første døde var 10. mars. Igår var 5000 smittet og 10 personer døde her tillands av corona. Grafen for antall døde er eksponensiell. Fordoblingstiden for antall døde er 5 dager. Dvs at 1. mai skal det være 1000-2000 døde nordmenn. Det er mye. Blir interessant å se om det slår til.

Mine dager er relativt uendret. Jeg jobber endel. Men er forsiktig og oppholder meg ikke i store folkemengder. Handler mat en gang i uken og prøver å være rask. Vasker hendene med vann flere ganger iløpet av dagen.

Jeg synes Norske politikere var trege til å forstå at corona var farlig. Og ganske spesielt det som skjedde helt i starten der en øyelege ba om å bli testet, fikk nei, og endte med å smitte både pasienter og kolleger. Man burde hatt en refleks som sier at det viktigste er at helsearbeidere ikke smittes. Det var også interessant å se Øystein Stray Spetalen forutsi begivenhetene mye bedre enn politikerne. Men jeg synes de gjør det rette nå fordi de lukker ned landet og med det kjøper seg tid. Ingen vet alt om egenskapene til viruset og det er lettere å åpne opp dersom man har lukket for mye, enn omvendt. Men nå er det viktig at man lager en plan for hvordan ting skal åpnes opp igjen. Hvis kuren er verre en sykdommen så går det dårlig. Jeg synes man skulle åpne opp sakte men sikkert og akseptere at lavrisiko grupper blir smittet, og utvikler immunitet, uten å dø eller skape krise i helsevesenet.

Og det hadde vært interessant å vite mer om hvordan slike epidemier utvikler seg – dør de ut av seg selv? Når de er så smittsomme?

Dette viruset er jo tricky fordi det smitter så lett. Ett nys på bussen og plutselig er 10 personer til smittet. Og det er tricky at en person kan ha viruset i 14 dager uten symptomer og altså uten å vite det, og være en smittekilde i denne perioden. Så tror ikke det fungerer å lukke alt, få smitten til null, og så åpne opp. En smittet person fra utlandet e.l. og så er man igang igjen. For egen del er jeg ikke så veldig redd for å bli smittet, selv om det sikkert er lettere sagt nå enn dersom det faktisk skjer. Men jeg er redd for å være en smittekilde – så jeg er som sagt forsiktig. Og prøver å sette meg litt og litt inn i hvordan virus og corona fungerer. Slik at man kan forberede seg. Jeg har kjøpt noen naturlige midler, blant annet c-vitamin og Andrographis, som jeg vil bruke dersom jeg blir smittet. Liposomal c-vitamin er bra. Man kan enten kjøpe det eller man kan lage det selv. Badstu er bra, også kald dusj. Rett og slett styrke immunforsvaret i påvente at man blir smittet selv. Søvn viktig, økologisk og næringsrik mat. Det beste er jo egentlig å bli smittet, ha et kort og enkelt sykdomsforløp, og ende opp med å være immun og med et styrket immunforsvar.

Det kommer stadig nye og ganske overraskende opplysninger om hvordan dette viruset oppsto. Muligens en natrulig smitte fra dyr til menneske (zoonose). Men det er rart at man etter bare en uke eller to kjente virusets fulle genetiske sammensetning. Fordi et slikt arbeid tar lang tid. Det er også rart at mange av de som dør, dør av en bakteriell infeksjon.

Bill Gates har akkurat trappet ned i styret både i Microsoft og Berkshire Hathaway. Og er nå hele tiden er i media angående corona. Og skal redde verden med mer vaksiner. Det er jo litt rart. Man må ta det hele med en klype salt og tenke litt selv.

I Norge dør det rundt 40 000 personer per år, dvs 110 personer/dag. Så av de som dør nå så dør nesten 10% av corona. Ganske mye. Så det har gått så fort. Og dobligstiden for antall døde er 5 dager! Dvs 1. mai vil det være rundt 1000-2000 døde i Norge. Mye. Lurer på om det slår til.

Hørte et interessant foredrag idag tidlig med Christian Drosten som er en tysk ekspert på infeksjonssykdommer. Det var Drosdens podcast nummer 15. Tror det er en ny hver dag. Mye bra info med vekt på vårt iboende immunsystem. Das Coronavirus-Update mit Christian Drosten. En fin anledning til både å friske opp tysken og til å lære mer om corona. Av mange interessante ting han nevnte:

  • De har gjort et eksperiment med 3 aper. Hensikten var å finne ut om man blir immun etter å ha blitt smittet. Alle apene ble smittet med sars-cov-2 viruset. De ble etterhvert friske. Etter at de var blitt friske utsatte de hver av apene for en massiv dose coronavirus – en dose på 1 million infeksjons enheter – dvs en million ganger minimumsdosen for å bli smittet. Apene ble ikke smittet. Så det tyder på at man etter et syksomdsforløp utvikler immunitet.
  • Det ble snakket om hvorfor noen unge, friske mennekser med godt immun system blir veldig syke. Drosden sa at ofte vil sars-cov-2 viruset gå inn i kroppen via luftveiene. Deretter vil viruset oppholde seg i halsen i en periode. I denne perioden er viruset ikke farlig og pasienten har ikke symptomer. Men viruset replikerer også nå og det vil være en immunresons. Etterhvert går viruset ned i lungene. Nå vil pasienten få symptomer. Det er gunstig med denne første perioden der viruset bare er i halsen fordi dette gir kroppen tid til å utvikle naturlig immunitet. Dersom man puster viruset rett ned i lungene uten denne første perioden er viruset straks farligere fordi da får man en immunresopns i lungene med en gang, uten å ha utviklet noen naturlig immunitet. Drosdens hypotese at dette kan forklare de tilfellene der unge friske mennesker blir veldig syke av sars-cov-2.
  • Han snakket om at kroppen danner to typer naturlige antistoffer – en type som fester seg til virusets proteiner (antigens) uten å nøytralisere viruset, og en type som kan nøytralisere viruset. En måte å stoppe viruset på er å lage monoklonale antistoffer – det vil si i laboratoriet fremstille nøytraliserende antistoffer som så gis pasienten.
  • Idag bruker man en genetisk test (PCR) for å påviske sars-cov-2 viruset. Dette er en indirekte test. Den er beheftet med unøyaktigeter. En alterntiv test er en test for virusets antigens. Dette er en direkte test.

Eller så er det litt luksus også å ha en periode der det skjer mindre og man kan bruke tid på å samle løse tråder og også lære seg nye ting.

Andrew Kaufman – a breakdown of current testing procedures. Endel detaljer rundt testing. Men med feil konklusjon, spør du meg.

Oppdatering torsdag 16/4-2020. Interessant Reuters informasjon rundt spredningen, Pass the salt, av COVID-19 til Tyskland og Italia. Når dette skrives har Tyskland 134 000 smittetilfeller. Italia har 165 000. Disse tallene er altså omtrent like. Tyskland har gjort mer testing enn Italia. De har gjennomført et større antall tester. Vi kan anta at med samme testing ville Italia hatt flere tilfeller. Anta smittetallet for Italia er dobbelt så høyt som for Tyskland. Når det gjelder antall døde så har Italia 35 corona døde per 100 000 mennesker. Mens Tyskland bare har 4,5. Virker som italienere dør lettere av corona enn tyskere.

Hvordan corona dreper

Jeg husker godt for en måned siden. Da møtte jeg en kompis, han viste meg bilder fra Kina der folk var kledd i plast “kostymer” for å unngå corona smitte. Vi lo av bildene og forsto ikke alvoret. Når dette dette skrives, 35 dager senere, er 59 nordmenn døde av corona. Idag døde det 9 nordmenn og over 1000 amerikanere.

Det man vet så langt er at mennesker dør av viruset ved at lungene fylles med væske. At en immunrespons produserer væske vet vi fra eksempelvis et myggestikk – stikkstedet hovner opp. Med corona er responsen inni kroppen. Det er muligens en overreaksjon, eller en reaksjon proporsjonal med mengden virus. Immunsystemet overreagerer, gir inflammasjon og dette produserer væske. Dette kalles en “cytokine storm”. Resultatet er at pasienten kveles.

Det er to mulige mekanismer for dette:

  1. Cellene i lungene (og lever, tarm) har et furin-gen som produserer enzymer. Furin-enzymene kan aktivere proteiner og andre stoffer. Aktivere vil si å gjøre de biologisk aktive. Covi19 viruset er i utgangspunktet inaktivt, men aktiveres av furin enzymene. Dette gjør at de går inn i cellene, multipliserer og setter igang en immunrespons.
  2. Covi19 har et molekyl (protein) som stikker ut og kan knytte seg til en reseptor ACE2 på cellemembranen, komme inn i cellen og nå aktiveres immunsystemet.

Jeg hørte først om mekanismen fra Dr Klinghardts latest discoveries on COVID-19, March 19. 2020, 32 min ut i videoen forklares furin-mekanismen.

Det er kjent at Vit-C har en immundempende effekt. Inflammasomes styrer cytokines som igjen produserer inflammasjon. Vit-C kan dempe inflammasomes. Når vit-C er billig, ufarlig og med mulighet for effekt bør pasienter gis tilbud om det. Vitamin C inhibits the activation of the NLRP3 infalmmasome by scavenging mitochondrial ROS.

Dr Klinghardt Corona interview Klinghardt Institute March 9. – 2020

Chloroquin ble forbudt i EU med en gang man mente det hadde effekt.

Artesunate (intrevenøs Artemisia Annua) har en mulig effekt mot corona men er ikke i bruk i USA foreløpig. Virker som at en kur ikke er ønsket?

Klinghardt Corona Virus 2nd Q&A 25th March.

The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade.